Nouveau principe actif : la néprilysine

Un nouveau médicament de 3° intention traitant un type spécifique d’insuffisance cardiaque associe un sartan (inhibiteur de l’angiotensine II) à un inhibiteur d’une endopeptidase neutre (NEP) : la néprilysine. Qu’est-ce -qu’une NEP ? Quels rapports y a-t-il entre NEP, son inhibiteur et l’insuffisance cardiaque ? Cet article essaie d’y répondre.

De l’importance de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) réduite

La mortalité de ce type d’insuffisance cardiaque est importante puisqu’environ 50 % des patients meurent dans les 5 ans après le diagnostic, et ce malgré un traitement bien mené. L’association sartan – inhibiteur du NEP apporte une nouvelle solution thérapeutique.

Qu’est-ce qu’une endopeptidase neutre (NEP : neutral endopeptidase) ?

Cette enzyme coupe dans sa partie centrale un peptide, à ne pas confondre avec une exopeptidase qui en coupe les extrémités. Une NEP dégrade principalement la bradykinine et les peptides natriurétiques en composés inactifs. Il en résulte une vasoconstriction, et une diminution de la natridiurèse. Le travail cardiaque en est d’autant plus important.

La NEP s’inscrit dans la membrane cellulaire d’un grand nombre d’organes comme le rein et  se retrouve dans la circulation sanguine sous forme libre après relargage par l’endothélium vasculaire.

Les peptides vasodilatateurs

La bradykinine est un polypeptide endogène, vasodilatateur, formé de neuf acides aminés (nonapeptide), libéré à partir du bradykininogène ou kininogène des globulines plasmatiques. Son action vasodilatatrice est majeure. Elle favorise la perméabilité capillaire et agit sur le cœur en entrainant une tachycardie et un accroissement du débit cardiaque.

Les peptides natriurétiques sont essentiellement d’origine cardiaque. On distingue : - l’ANP (atrial natriuretic peptide), - le peptide natiurétique B, BNP (B pour brain) et ; - le peptide C. Ces peptides favorisent une vasodilatation, une augmentation de la diurèse et la perte de sodium, potassium, phosphore … tout en diminuant la sécrétion de rénine, d’aldostérone et des peptides vasoconstricteurs.

Avantages et inconvénients de l’inhibition du NEP

L’impact de cette inhibition est un accroissement de l’efficacité vasodilatatrice conséquence de l’accroissement des taux en bradykinine et en ANP. Ce qui diminue d’autant l’effort cardiaque. Cet intérêt se paie au prix d’une augmentation des angiotensines I et II vasoconstrictrice, puisque la néprilysine une fois inhibée ne les dégrade plus. L’association de l’inhibiteur de la NEP (sacubitril) avec un sartan (valsartan) qui en verrouillant les récepteurs à l’angiotensine II lutte ainsi contre une vasoconstriction contreproductive. Le valsartan a été choisi car sa propension à favoriser la survenue d’un angioedème dans le cadre de l’association est acceptable (0,5%) contrairement à celle d’un IEC beaucoup plus à risque et dès lors incompatible à une utilisation chez des patients aussi fragiles.

L’angiœdème ?

Le plus connu des angiœdèmes est l’œdème de Quincke. En dehors de cette réaction allergique, les réactions ont des causes héréditaires, acquises et parfois médicamenteuses (comme avec les IEC voire dans une moindre mesure les sartans). Le médiateur commun à toutes ces pathologies ou réactions est la bradykinine (responsable potentiel de la toux sous IEC et plus rarement sartan). Les patients chroniques souffrent de gonflements déclenchés par un grand nombre de facteurs (une intervention chirurgicale, des soins dentaires, des micro-traumatismes répétés: bricolage, jardinage, certains sports, une infection notamment ORL,  un traumatisme (chocs, pressions répétées ou excessives),la fatigue, le stress, les menstruations, la grossesse). L’angiœdème n’est pas associé à un prurit comme pour une urticaire. Le gonflement s’atténue puis disparait en 5 à 6 jours. Le risque mortel est une atteinte pharyngée entrainant potentiellement une asphyxie.

Sacubitril n’est pas le seul inhibiteur du NEP

Une autre molécule agit sur une autre NEP. Il s’agit du racécadotril (Tiorfan) principe actif enképhalomimétique (morphines) d’action antidiarrhéique. Suite à la survenue de plusieurs cas d’angiœdème dont l’association serait potentiellement responsable, l’utilisation de ce médicament est désormais contre-indiquée pour des patients sous IEC ou en cas d’antécédent d'angiœdème sous IEC.

Références

Pharmacorama article enképhalomimétique et bradykinine

John J.V. et al Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure n engl j med 371;11 nejm.org september 11, 2014

Kostis JB et al. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens. 2004;17:103-111.

McMurray JJ. et al. Neprilysin inhibition to treat heart failure: a tale of science, serendipity, and second chances. Eur J Heart Fail. 2015 ;17 : 242-7

ANSM. Thesaurus des Interactions Médicamenteuses. Janvier 2016

Dr Hélène Géniaux Inhibiteurs de la néprilysine et risque d’angioedème Bulletin d’information Centre régional de pharmacovigilance Numéro 106 Septembre 2016

1. Karimzadeharni et al ARNI une nouvelle abréviation pour un nouveau traitement de l’insuffisance cardiaque Rev Med Suisse 2017 ; 13 : 496-9

Association des Malades Souffrant d'Angio-œdèmes https://amsao.fr

Sources :

Antiagrégants plaquettaires : prise en compte des risques thrombotique et hémorragique pour les gestes percutanés chez le coronarien HAS Novembre 2013

Bon usage des antiplaquettaires Argumentaire ANSM et HAS juin 2012