Les mystères du paracétamol

Les mystères du paracétamol

4 avril 2018 - 12 h 45 min
0 Comments

Le paracétamol a été commercialisé en 1955 aux États-unis et en 1957 en France. Il est issu de la découverte dans les urines (B.B.Brodie, F.B.Flinn et A.E.Axelrod) d’un métabolite actif de deux molécules aux vertus antalgiques l'acétanilide et la phénacétine : le paracétamol. À l’exception du paracétamol, les autres métabolites étaient toxiques. L’exceptionnel profil de tolérance du paracétamol (ou acetaminophène) en a fait le succès une fois commercialisé.

Son mode d'action

Le mode d’action du paracétamol est encore inconnu. Trois hypothèses coexistent à ce jour. Le paracétamol serait un AINS puisqu’il inhiberait la cyclooxygénase 3 (Cox 3). Il interviendrait sur les récepteurs sérotoninergiques ou sur les endocabaninoïdes.

Quel que soit les hypothèses contrairement à ce qu’il était communément convenu, le paracétamol n’est pas un antalgique d’action périphérique. Il a été démontré son action centrale.


Son élimination

La métabolisation des médicaments se fait en fonction de leurs caractéristiques hydrophiles ou lipophiles en deux phases de transformations et en une phase de transport. Chacune de ces phases concoure à l’élimination soit biliaire soit urinaire d’un médicament. L’objet de la métabolisation est de transformer une molécule moins hydrophile en une molécule plus hydrophile et donc éliminable. Le médicament est un élément étranger (xénobiote) qui a une action. Plus il est hydrophile, plus il sera facilement et rapidement éliminable (demi-vie courte).

La première phase de métabolisation est le plus souvent une oxydation sous l’influence d’enzyme et de coenzyme dont la famille (51 types) des cytochromes P 450 est la plus connue. La seconde phase est la conjugaison (gluco ou sulfo) c’est-à-dire l’adjonction à la molécule d’un radical hydrophile.

Le paracétamol bénéficie très majoritairement (plus de 95 %) de deux conjugaisons, mais aussi d’une voie métabolique à risque par un cytochrome P450  puisque créatrice d’un métabolite hépatotoxique le NAPQI (N-acétyl-p-benzoquinonéimine). Celui-ci est un toxique très actif. Il inactive les protéines hépatiques en s’y fixant. Ce toxique favorise ainsi une cytolyse hépatique. Heureusement, le NAPQI subit une conjugaison avec une molécule soufré le glutathion qui en élimine la toxicité et en favorise l’élimination. La protection hépatique au métabolite toxique du paracétamol est en relation avec le taux de glutathion disponible.


Sa toxicité ?

Trop longtemps considéré comme sans risque, le paracétamol est tout de même un médicament potentiellement dangereux et sa consommation nécessite rigueur et prudence. Son efficacité sur la douleur et la croyance de son excellente tolérance doublée à sa grande accessibilité en a fait un médicament de très grande consommation (premier médicament en unité et en chiffre d’affaire en France), mais de plus en plus les effets délétères de sa surconsommation sont discutés par la communauté scientifique.

Hépatotoxicité aiguë

Les intoxications au paracétamol représentent la première cause d’insuffisance hépatique aiguë au Royaume Uni et aux Etats Unis. En France le centre hépatobiliaire de l’hôpital Paul Brousse, estime que le paracétamol est la deuxième cause d’hépatite fulminante (20% des cas), après les virus de l’hépatite B et C. De même, les intoxications représentent une des premières causes d’hospitalisation des personnes de moins de 30 ans. L’incidence annuelle des intoxications médicamenteuses volontaires (IMV) est estimée à 4/1000 habitants. Les intoxications au paracétamol sont les plus fréquentes, représentante 9.8% des IMV.

Lors d’intoxication massive (dix grammes en une seule prise), le stock de glutathion diminue très rapidement et le métabolite toxique du paracétamol devient circulant. La cytolyse hépatique est enclenchée. Une intervention très rapide devient nécessaire puisque l’intoxication est mortelle dans les trois jours. Celle-ci est d’autant plus dangereuse que dans les premiers temps elle est silencieuse. L’antidote ; la N-acétyl cystéine administré le plus rapidement possible fournit les liens soufrés comblant la pénurie de glutathion ce qui limite le taux de NAPQI circulant.

 

Faut-il avoir peur d’une intoxication chronique ?

Les critères d’un risque majoré d’hépatotoxicité au paracétamol sont : - une augmentation de l’activité du cytochrome P450 (inducteurs enzymatiques) ; - une diminution des capacités de glucoro-conjugaison (hépatopathies chroniques) et un déficit en glutathion (dénutrition, éthylisme chronique).

Les cas les plus fréquents d’intoxications chroniques au paracétamol sont ceux liée à la déplétion en gluthation des patients souffrants d’un alcoolisme chronique.

Les études de pharmacovigilance remontent des consommations pouvant aller jusqu’à 19 grammes par jours sur plusieurs mois. Globalement les chiffres à disposition semblent montrer une bonne tolérance au long court. Celle-ci pourrait s’expliquer par la progressivité de l’accroissement des doses, une diminution de la voie oxydative au profit des deux autres voies métaboliques sans risque, une expression plus faible du CYP2E1 responsable de la formation du NAQPI, de la capacité de régénération des hépatocytes … Le paracétamol garde donc bien des mystères.

Les études sur les autres effets indésirables potentiels du paracétamol restent insuffisantes pour apporter des preuves incontestables, seul l’accroissement du risque de saignement (INR) des patients sous AVK lors d’une prise de 4 grammes pendant plusieurs jours semble avéré.

 

Références :

Ichai p, samuel d. Epidemiology of liver failure. Clin res hepatol gastroenterol. Oct 2011;35(10):610‐617.

Faria, ichai, saliba. Etiology, outcome and early causes of death in 500 patients with acute liver failure : 20 year single center experience. Hepatology. 2006;370a.

Adnet f, atout s, galinski m, lapostolle f. Évolution des intoxications médicamenteuses volontaires en france. Réanimation. Déc 2005;14(8):721‐726.

Villa a, cochet a, guyodo g. Les intoxications signalées aux centres antipoison français en 2006. La revue du praticien. 2008;58(8):825‐831.

Vigitox Numéro 46 Mai 2011

Next Post Previous Post

Comments are closed.

La-lettre-du-CVAO-octobre-1
Le CVAO vous propose sa lettre d'information gratuite.

JE M'INSCRIS
recommandations
Le CVAO est une association dont les recommandations sont à la disposition des seuls acteurs de soins et des étudiants des professions de santé.

DEMANDER UN ACCÈS
WE-WANT-YOU
Le CVAO a besoin des expériences de tous les acteurs de soins.

ADHÉRER AU CVAO