De l’importance de la génétique en pharmacologie

De l’importance de la génétique en pharmacologie

15 juin 2016 - 17 h 35 min
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Penser en 2016, qu’un médicament agit de manière similaire chez tous les patients qui le prennent est une aberration. La réponse dépend des interactions alimentaires et médicamenteuses, du mode de vie, de la régularité de la prise …mais aussi des capacités d’absorption et/ou de métabolisation. Il existe de bon ou du moins bon « métaboliseur » et cela pour un médicament spécifique. L’exemple du clopidogrel nous démontre que la génétique rentre en ligne de compte dans l’efficacité antiagrégante de ce médicament si fréquemment prescrit.

Le cas du clopidogrel

On estime qu’un nombre non négligeable de personnes seraient de moins bon voire de mauvais répondeur à un traitement sous clopidogrel. Cette perte d’efficacité annoncée a bien évidemment des conséquences importantes et majore le risque par exemple pour des patients en post-infarctus.

Le clopidogrel est une prodrogue, c’est dire qu’il doit être métabolisé par le foie avant d’être actif. Avant même de subir cette métabolisation, une grande partie (entre 80 et 85 %) de la dose ingérée est inactivée par des estérases lors du passage de la barrière intestinale.

Dans le foie, le clopidogrel subit une double métabolisation afin de devenir un principe actif. Le CYP2C19 est à la manœuvre dans une des transformations qui rend l’antiagrégant efficace. Or ce cytochrome n’est pas efficace de manière identique chez tout le monde. Cette variabilité interpersonnelle peut donc rendre inactive la prise de clopidogrel pour un nombre relativement important de patients.

Faut-il changer le traitement ?

La question ne se pose pas si le traitement par clopidogrel est satisfaisant. En revanche, elle peut être valable lors de l’inauguration d’un nouveau traitement dans des circonstances (post infarctus par exemple) qui oblige à une efficacité de prévention optimale.

Il existe des traitements similaires agissant comme le clopidogrel sur l’inhibition de l’agrégation plaquettaire médié par l’ADP. Deux médicaments sont susceptibles de lui être substitué : - une prodrogue, moins sensible aux effets d’une moindre efficacité des cytochromes puisque ne bénéficiant que d’une phase métabolique pour devenir active : le pansugrel ; - un principe actif agissant directement : le ticagrelor. La HAS a émis un avis donnant au ticagrelor un ASMR (amélioration du service médical rendu) faible pour l’association aspirine-ticagrelor par rapport à celle de l’aspirine-clopidogrel.

L’impact économique du choix d’un traitement non génériqué comme le ticagrelor n’est pas négligeable. Un typage génétique est possible a priori pour un coût relativement faible, ce qui peut permettre dans un délai raisonnable de prédire une inefficacité du clopidogrel.

La génétique peut-elle aider la prescription ?

L’industrie pharmaceutique a pris en compte la variabilité des réponses à un médicament en mettant à la disposition du corps médical des tests permettant d’estimer les chances d’efficacité de traitements lourds et coûteux comme ceux des cancers.

Il est évident que la connaissance de la variabilité des réponses thérapeutiques est une voie importante pour améliorer l’efficacité des traitements et que la baisse drastique des coûts de séquençage va ouvrir la porte à des analyses de plus en plus personnalisées de l’efficacité potentielle des traitements. Pour autant, ces progrès immenses et utiles ne sauraient faire oublier que l’homme interagit avec un environnement source de variabilités de l’efficacité des traitements qu’il utilise. Une mauvaise utilisation des médicaments, une prise irrégulière, des habitudes alimentaires, des croyances … sont des facteurs comportementaux qui eux aussi interviennent dans l’efficacité des traitements.

La variabilité interpersonnelle des traitements est assurément complexe et doit s’ouvrir à tous les domaines de la science, mais, et avant tout elle mérite d’être systématiquement prise en compte par une écoute des patients eux-mêmes.

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